治疗便秘的新型药物

尽管市面上治疗慢性便秘的药物繁多,但约半数的患者对传统的泻剂治疗无效。不用怕,以下新型治疗方法或许可以一试。

普芦卡必利

5-HT4受体激动剂

激活肠道中间神经元,增加肠道高振幅推进性蠕动,改善内脏的敏感性。其疗效与便秘类型无关。

用法用量:口服,用药时间不限,餐前餐后均可。成人一日一次,一次2mg。

不良反应:腹泻较为常见,头痛、腹痛、呕吐的发生率较低,且多数是轻微、暂时的。

世界胃肠组织(WGO)便秘指南将普芦卡必利列为I级证据,A级推荐。因既往研究所纳入的便秘患者85%为成年女性,故目前该药在我国和欧洲仅被批准用于经轻泻剂治疗无效的成年女性便秘患者。

鲁比前列酮

氯离子通道激活剂

属于前列腺素衍生的双环脂肪酸,激活2型氯离子通道,使得大量液体进入肠腔;增加基础状态的胃黏液分泌,利于食物排空;激活ATP敏感性钾通道,调节结肠Cajal间质细胞起搏潜能。

用法用量:口服,推荐剂量为24μg,一日两次,餐中服用。

不良反应:常见的不良反应为恶心、腹泻。

鲁比前列酮生物转化不依赖CYP酶,因此与其他药物发生相互作用的机率很小。

WGO将鲁比前列酮(AMITIZA)列为I级证据,A级推荐。美国FDA已批准其用于慢性特发性便秘(CIC)、女性便秘型IBS和阿片类物质诱导便秘(OIC)的治疗,但是在我国尚未用于临床。

美国食品与药物管理局(FDA)批准了鲁比前列酮[Amitiza]用于治疗成人慢性非癌症疼痛的阿片类药物导致的便秘,这是治疗此类便秘的首个口服药物。治疗便秘是该药的第三种适应证,前两种是在美国已被批准用于治疗成人慢性特发性便秘(剂量为24μg每天2次)和治疗≥18岁女性的便秘型肠易激综合征(剂量为8μg每天2次)。

FDA作出的批准基于在用阿片类药物(包括吗啡、羟考酮和芬太尼)治疗慢性非癌症的患者中进行的12周3期研究和1项长期开放标签安全性研究的结果。该药对服用二苯基庚烷阿片类药物(例如美沙酮)患者的有效性尚未明确,并且同时应用这些阿片类药物有可能干扰其有效性。

阿片类药物导致的便秘是长期使用阿片类药物的一种常见不良反应,是因为阿片类药物与胃肠道中周围阿片受体结合导致电解质(例如氯离子)吸收,进而使小肠液体减少所致。肠道阿片类受体的激活还会导致肠道运动异常。便秘常发生于使用阿片类药物的患者,严重时有可能导致治疗中断。

利那洛肽

鸟苷酸环化酶C激动剂

激活鸟苷酸环化酶C,促进肠腔内液体分泌,加快肠传输;降低内脏高敏感性;维持肠粘膜屏障、抗炎并调节肠粘膜细胞的再生与凋亡。

用法用量:口服,餐前至少30分钟空腹服用,一日一次。用于便秘型IBS用量为μg,用于CIC用量为μg。

不良反应:主要作用于消化道,全身不良反应较小,常见不良反应为腹泻。

因给予推荐剂量后血浆中不能检测到利那洛肽及其活性代谢物,因此预计药物相互作用发生率较低。

WGO将利那洛肽列为II级证据,B级推荐。美国FDA和欧洲药品管理局(EMA)已批准其用于便秘型IBS和CIC的治疗。另有一种在研药物Plecanatide,可增加便秘患者完全自发的排便次数,安全性和耐受性较好。

Elobixibat

回肠胆汁酸转运抑制剂

在研药物:Elobixibat,又名A。

胆汁酸为天然生理性泻药,可用于缓解慢性便秘。本品可高选择性抑制回肠胆汁酸转运,调节胆汁酸盐的肠肝循环,促进胆汁酸盐的合成并将其排入肠腔,从而发挥促肠道分泌及动力作用。

本品尚处于III期临床阶段,常见的不良反应为腹部绞痛和腹泻,其疗效及安全性需大规模研究进一步证实。

阿片μ受体抑制剂

阿片类药物在癌痛患者镇痛及术后镇痛中不可或缺,然而此类药物在发挥镇痛作用的同时也会因激动肠道阿片μ受体,从而抑制肠蠕动及肠液分泌,导致便秘。传统的泻剂对OIC疗效欠佳。现可使用外周阿片μ受体抑制剂(不影响阿片类药物的中枢镇痛作用)来增加OIC患者的排便频率。

据统计,美国每年大约有一百五十万名以上的患者因为罹患晚期疾病(如癌症、晚期心肺疾病或艾滋病)而接受镇痛治疗。这些患者当中有许多人经常采用阿片类药物来缓解疼痛。阿片类药物通过与大脑和脊髓中枢神经系统内的阿片受体结合,发挥特异性的止痛效果。然而,研究也发现,阿片类药物可与外周神经系统(如胃肠道内)的阿片受体发生相互作用,引发一系列的不良反应,其中以便秘症状最为突出。这种便秘是一种严重的副作用,目前传统的轻泻剂或大便软化剂等治疗方法都不足以产生效应。

(1)甲基纳曲酮

用法用量:皮下注射,隔天一次,24小时之内不超过一次剂量。给药剂量根据体重而定,体重38~62kg推荐剂量为8mg,体重62~kg推荐剂量为12mg,除此之外推荐按照0.15mg/kg给药。

RELISTOR是一种阿片类受体拮抗剂,选择性与中枢神经系统以外(包括胃肠道)的阿片受体上可结合的阿片类药物竞争。于是,RELISTOR能够阻断阿片类药物与受体的结合而引发的不良作用,它还可有效促进大肠蠕动从而降低便秘。由于其自身具有独特的化学结构,RELISTOR无法通过血脑屏障,并不影响阿片类药物针对于中枢神经系统的止痛效应。

基于一项随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验,美国FDA批准了RELISTOR口服片(毫克,每天一次)用于慢性非癌性疼痛成人治疗是。与安慰剂治疗相比,口服毫克药物的治疗组达到主要临床终点,并显示了统计学上排便行为的显著改善。此前,RELISTOR皮下注射(12毫克和8毫克)在年已经在世界多地获得批准。

不良反应:最常见的是腹痛、腹胀、恶心、头晕、腹泻、多汗。

美国FDA和EMA已批准将甲基纳曲酮用于治疗终末期疾病(如不可治愈的恶性肿瘤或其他终末期疾病)患者经泻剂治疗无效的OIC。

(2)Naloxegol

用法用量:口服,服用当天首次进餐前至少1小时或餐后2小时。推荐剂量为25mg一日1次;如不能耐受,减低至12.5mg一日1次。

不良反应:常见腹痛,腹泻,恶心,胀气,呕吐和头痛。

避免与中度CYP3A4抑制剂同时使用(如地尔硫卓、红霉素、维拉帕米)。如果必须同时使用,应减低本品剂量至12.5mg一日1次并密切


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